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A. REAZIONI AVVERSE GENERALI

A.1. Reazioni Avverse Acute 

A.1.1. Reazioni Avverse Acute ai Mezzi di Contrasto a base di Iodio

A.1.2. Reazioni Avverse Acute ai Mezzi di Contrasto a base di Gadolinio

A.1.3. Gestione delle Reazioni Avverse Acute

A.1.4. Registrazione delle Reazioni Avverse Acute

A.1.5. Revisione dei Protocolli di Trattamento

A.2. Reazioni Avverse Tardive

A.3. Reazioni Avverse Molto Tardive

A.3.1. Tireotossicosi

A.3.2. Fibrosi Sistemica Nefrogenica (NSF) 

 


A. REAZIONI AVVERSE GENERALI

 

A.1. Reazioni Avverse Acute

Definizione: reazionie avversa che si manifesta entro 1 ora dalla somministrazione del mezzo di contrasto.

Si osservano le stesse reazioni avverse acute dopo somministrazione di mezzi di contrasto a base di iodio, a base di gadolinio ed ecografici. L'incidenza più alta si registra con i mezzi di contrasto a base di iodio, la più bassa con quelli ecografici.

 

Classificazione

 

Le reazioni acute sono sia simil allergiche, reazioni da ipersensibilità o risposte chemiotossiche. Le reazioni simil allergiche possono essere o non essere vere allergie IgE mediate.

 

 

Simil allergica/

Ipersensibilità

Chemiotossica

Lieve

Lieve orticaria

Lieve prurito

Eritema

Nausea/vomito modesto

Sensazione di calore/di freddo

Ansia

Reazione vasovagale che si risolve 

spontaneamente

Moderata    

Orticaria severa

Lieve broncospasmo

Edema facciale/laringeo  

Vomito

Vomito severo

Attacco vasovagale

Severa

Shock ipotensivo

Arresto respiratorio

Arresto cardiaco

Aritmia

Convulsioni

 

 

Nota:

  • Non tutti i sintomi che il paziente avverte nell'ora dopo l'iniezione di mezzo di contrasto sono reazioni avverse al mezzo di contrasto.
  • L'ansia del paziente può determinare sintomi dopo la somministrazione di mezzo di contrasto (effetto Lalli).
  • Quando si introduce per la prima volta un nuovo mezzo di contrasto, vi è una tendenza a registrare un numero più elevato di reazioni avverse (effetto Weber).

 

 

 

A.1.1. Reazioni Avverse Acute ai Mezzi di Contrasto a base di Iodio

 

Fattori di rischio per reazioni acute

Dipendenti dal paziente

Pazienti con storia di:

  • Precedente reazione avversa acuta moderata o severa ad un mezzo di contrasto a base di iodio (vedi classificazione sopra).
  • Asma instabile.
  • Atopia che richiede un trattamento medico.

Dipendenti dal mezzo di contrasto

  • Mezzi di contrasto ionici ad alta osmolarità.

Nota:

  • Non vi è differenza nell'incidenza di reazioni acute tra mezzi di contrasto non ionici a bassa osmolarità e mezzi di contrasto non ionici isoosmolari.
  • Non vi è differenza nell'incidenza di reazioni acute tra i vari composti non ionici a bassa osmolarità.

Per ridurre il rischio de reazioni aucte

Per tutti i pazienti

  • Utilizzare un mezzo di contrasto non ionico.

 

Per i pazienti ad aumentato rischio di reazione avversa (vedi sopra, fattori di rischio) 

  • Considerare un esame alternativo, sche non richieda l'uso di mezzi di contrasto a base di iodio.
  • Usare un mezzo di contrasto a base di iodio differente rispetto a quello causa delle reazione avversa precedente.
  • Considerare la possibilità di ricorrere alla premedicazione. Esistono scarse evidenze cliniche sull'efficacia delle premedicazione e la premedicazione può non prevenire l'anafilassi. Qualora usata, un corretto regime di premedicazione è: prednisolone 30 mg (o metilprednisolone 32 mg), somministrato per via orale 12 e 2 ore prima dell'esame.
Essere preparati per l'evenienza di una reazione acuta in tutti i pazienti
  • Avere farmaci e dispositivi di rianimazione prontamente disponibili (vedi A.1.3.).
  • Trattenere il paziente in ambito sanitario per 30 minuti dopo la somministrazione del mezzo di contrasto.
Riscaldamento dei mezzi di contrasto a base di iodio prima della somministrazione
  • Sembra aumentare il comfort per il paziente, sulla base dell'osservazione clinica.
  • Può ridurre l'incidenza di reazioni avverse generali, ma dati su questo aspetto sono scarsi.
  • E' considerata diffusamente una "best practice".
Somministrazione extravascolare di mezzo di contrasto a base di iodio
Quando c'è rischio di assorbimento o di pentrazione accidentale del mezzo di contrasto nel circolo sanguigno, adottare lo stesso protocollo della sommnistrazione intravascolare.

 

A.1.2. Reazioni Avverse Acute ai Mezzi di Contrasto a base di Gadolinio (non organo specifici)

 

Nota:

Il rischio di reazioni avverse acute ai mezzi di contrasto a base di gadolinio è minore rispetto al rischio di reazioni ai mezzi di contrasto a base di iodio, ma si possono verficare reazioni severe ai mezzi di contrasto a base di gadolinio.

 

Fattori di rischio per reazioni acute

Dipendenti dal paziente

Pazienti con storia di:

  • Precedente reazione avversa acuta moderata o severa ai mezzi di contrasto a base di gadolinio.
  • Asma instabile.
  • Atopia che richiede trattamento medico.

Dipendenti dal mezzo di contrasto

  • Il rischio di reazione allergica non è correlato all'osmolarità del mezzo di contrasto: le basse dosi utilizzate rendono il carico osmolare molto piccolo.
  • Non c'è differenza nell'incidenza di reazioni avverse acute tra i diversi composti extracellulari a base di gadolinio.

Per ridurre il rischio di reazioni acute

Per i pazienti ad aumentato rischio di reazione avversa (vedi sopra, fattori di rischio) 

  • Considerare un esame alternativo, che non richieda somministrazione di un mezzo di contrasto a base di gadolinio.
  • Usare un mezzo di contrasto a base di gadolinio differente rispetto a quello causa della reazione avversa predecente.
  • Considerare la possibilità di ricorrere alla premedicazione. Non vi sono evidenze cliniche sull'efficacia della premedicazione può non prevenire l'anafilassi. Qualora usata, un corretto regime di premedicazione è: prednisolone 30 mg (o metilprednisolone 32 mg), somministrato per via orale 12 e 2 ore prima dell'esame.
Essere preparati per l'evenienza di una reazione acuta in tutti i pazienti
  • Avere farmaci e dispositivi di rianimazione prontamente disponibili (vedi A.1.3).
  • Tratenere il paziente in ambito sanitario per 30 minuti dopo la somministrazione del mezzo di contrasto.

 

 

 

A.1.3. Gestione delle Reazioni Avverse Acute

 La gestione è analoga per reazioni avverse acute a mezzi di contrasto a base di iodio, a base di gadolinio o ecografici.

 

Farmaci di emergenza e dispositivi che dovrebbero essere sempre presenti in sezione radiologica

  • Ossigeno
  • Adrenalina 1:1,000
  • Antihistaminici H1 utilizzabili per via e.v.
  • Atropina
  • ß 2 agonisti per via inalatoria
  • Fluidi e.v. - soluzione salina o ringer lattato 
  • Farmaci anti-convulsivanti (diazepam)
  • Sfigmomanometro
  • Maschera facciale per ventilazione

Semplice linee guida per il trattamento immediato di reazioni acute a tutti i mezzi di contrasto

Quando si verifica una reazione acuta, va valutata l'eventuale presenza di:

  • Eritema cutaneo, orticaria
  • Nausea, vomito
  • Ipotensione, frequenza cardiaca alterata
  • Dispnea, broncospasmo

 

 

Nausea/vomito

Transitori: trattemento di supporto.

Severi/protratti: farmaci antiemetici appropriati.

Note: vomito severo può verficarsi durante l'anafilassi.

 

Orticaria

Transitoria, con distribuzione disseminata: trattamento di supporto, inclusa osservazione.

Protratta, con distribuzione disseminata: antihistaminici H1 per via intramuscolare o endovenosa. Potrebbero presentarsi sonnolenza e/o ipotensione.

Generalizzata:  antihistaminici H1 per via intramuscolare o endovenosa. Potrebbero presentarsi sonnolenza e/o ipotensione. Considerare Adrenalina 1:1000, per via intramuscolare negli adulti ad una dose di 0.1-0.3 ml (0.1-0.3 mg); 50% della dose dell'adulto nel bambino di 6-12 anni; 25% della dose dell'adulto nel bambino <6 anni. Ripetere se necessario.

Nota: l'orticaria può precedere l'anafilassi, quindi il paziente deve essere osservato con attenzione.

 

Broncospasmo

1.  Maschera di ossigeno (6-10 l/min).

2.  ß 2 agonisti per via inalatoria con dosatore (2-3 inalazioni profonde).

3.  Adrenalina.

3.a. Pressione arteriosa nella norma

Intramuscolo: 1:1000, 0.1-0.3 ml (0.1-0.3 mg) [utilizzare dosi minori in pazienti con patologia coronarica o pazienti anziani]. In pazienti pediatrici: 50% della dose dell'adulto nel bambino di 6-12 anni; 25% della dose dell'adulto nel bambino <6 anni. Ripetere se necessario.

3.b Pressione arteriosa ridotta

Intramuscolo: 1:1000, 0.5 ml (0.5 mg). Nei pazienti pediatrici:

di 6-12 anni: 0.3 ml (0.3 mg) intramuscolo; 

<6 anni: 0.15 ml (0.15 mg) intramuscolo.                                                 

 

Edema laringeo

1.  Maschera di ossigeno (6-10 l/min).
2. Adrenalina intramuscolo (1:1000), 0.5 ml (0.5 mg) per adulti, ripetere se necessario. In pazienti pediatrici:

6-12 anni: 0.3 ml (0.3 mg) intramuscolo; 

<6 anni: 0.15 ml (0.15 mg) intramuscolo.  

 

Ipotensione

Ipotensione isolata

1.

Sollevare gli arti inferiori del paziente.

2.

Maschera di ossigeno (6-10 l/min).

3.

Liquidi per via endovenosa: flusso rapido, soluzione salina o Ringer lattato.

4.

Se non responsivo: adrenalina: 1:1000, 0.5 ml (0.5 mg) intramuscolo, ripetere se necessario. In pazienti pediatrici:

6-12 anni: 0.3 ml (0.3 mg) intramuscolo; 

<6 anni: 0.15 ml (0.15 mg) intramuscolo.

 

Reazione vaso-vagale (ipotensione associata a bradicardia)

1.

Sollevare gli arti inferiori del paziente.

2.

Maschera di ossigeno (6-10 l/min).

3.

Atropina 0.6-1.0 mg endovena, ripetere se necessario dopo 3-5 min, fino a una dose totale di 3 mg (0.04 mg/Kg) negli adulti. Nei pazienti pediatrici somministrare 0.02 mg/kg endovena (massimo 0.6 mg per dose), ripetere se necessario, fino a un totale di 2 mg.

4.

Liquidi per via endovenosa: flusso rapido, soluzione salina o Ringer lattato.

 

 

Reazione anafilattica generalizzata

1.

Chiamare l'equipe di rianimazione.

2.

Liberare le vie aeree se necessario.

3.

Sollevare gli arti inferiori del paziente se ipoteso.

4.

Maschera di ossigeno (6-10 l/min).

5.

Adrenalina inramuscolo (1:1000), 0.5 ml (0.5 mg) negli adulti. Ripetere se necessario. In pazienti pediatrici: 6-12 anni: 0.3 ml (0.3 mg) intramuscolo; <6 anni: 0.15 ml (0.15 mg) intramuscolo.

6.

Liquidi per via endovenosa (soluzione salina o Ringer lattato).

7.

Inibitori H1 (difenidramina 25-50 mg endovena).

 

A.1.4. Registrazione delle Reazioni Avverse Acute

  • Le reazione avverse acute devono essere correttamente documentate nell'incartamento del paziente, in modo da poter prendere adeguate precauzioni prima di qualsiasi esame futuro.
  • Devono essere registrate tutte le reazioni che richiedono un trattamento medico.
  • Non dovrebbero essere registrati sintomi lievi insorti dopo la somministrazione del mezzo di contrasto che non abbiano richiesto un trattamento. Essi possono non essere legati al mezzo di contrasto e causati dall'ansia o da patologie del paziente. Se si registrano questi lievi disturbi, vi è la possibilità che al paziente venga negata in futuro l'esecuzione di un esame con mezzo di contrasto clinicamente importante.
  • La completa documentazione delle reazioni acute simil allergiche comprende (a) dosaggio della triptasi serica, possibilmente subito dopo e 2 ore dopo la reazione, e (b) test cutaneo un mese dopo la reazione per evidenziare una vera allergia la mezzo di contrasto somministrato e per ricercare cross-reattività con altri mezzi di contrasto.

 

A.1.5. Revisione dei Protocolli di Trattamento

I radiologi e i loro collaboratori devono rivedere a intervalli regolari (es. ogni 12 mesi) i protocolli di trattamento, in modo che ciascuno possa svolgere il proprio ruolo in modo efficace. Conoscenza, addestramento e preparazione sono cruciali per garantire un trattamento appropriato ed efficace di un'eventuale reazione avversa al mezzo di contrasto.

 

A.2. Reazioni Avverse Tardive

 

Definizione:

Una reazione tardiva al mezzo di contrasto a base di iodio è una reazione che si verifica tra un'ora e una settimana dopo la somministrazione del mezzo di contrasto.

Reazioni:

Reazioni cutanee di tipo simile a quelle indotte da vari farmaci. Le più comuni sono rash con maculopapule, eritema, tumefazione e prurito. Sono solitamente di entità lieve o moderata ed autolimitanti.
 

Numerosi sintomi tardivi sono stati descritti a seguito della somministrazione di mezzo di contrasto (ad esempio nausea, vomito, cefalea, dolori muscolari, febbre), ma molti di questi non hanno una correlazione provata con il mezzo di contrasto.

Fattori di rischio per reazioni cutanee:

  • Precedente reazione tardiva al mezzo di contrasto.
  • Trattamento con Interleuchina-2.
  • Uso di dimeri non ionici.

Trattamento:

Sintomatico, simile a quello utilizzato per le reazioni avverse cutanee ad altri farmaci, es. antistaminici, cortisonici topici, emollienti.

Raccomandazioni:

Communicare al paziente che ha avuto precedenti reazioni avverse a mezzo di contrasto o che è in trattamento con Interleuchina-2 che si potrebbe verificare una reazione tardiva cutanea e, in tal caso, consigliare di rivolgersi al proprio medico curante.

 

Possono essere utili patch test e test intradermici con lettura tardiva per confermare una reazione cutanea tardiva al mezzo di contrasto e per studiare la cross-reattività con altri mezzi di contrasto.

 

Per ridurre il rischio di un'altra reazione, usare un mezzo di contrasto diverso da quello che ha determinato la prima. Evitare mezzi di contrasto che hanno dimostrato una cross-reattività ai test cutanei.

 

In generale una profilassi farmacologica non è consigliata. 

 

Nota: reazioni cutanee tardive come quelle che si verificano dopo iniezione di mezzi di contrasto a base di iodio non sono state descritte dopo somministrazione di mezzi di contrasto ecografici o a base de gadolinio.

 

A.3. Reazioni Avverse Molti Tardive

 

Definizione: Una reazione avversa che si manifesta di solito dopo più di una settimana dalla somministrazione del mezzo di contrasto.

 

TIPI DI REAZIONE

Mezzi di contrasto a base di iodio

Tireotossicosi

Mezzi di contrasto a base di gadolinio

Fibrosi Sistemica Nefrogenica

 

A.3.1. Tireotossicosi

TIREOTOSSICOSI

Pazienti a rischio

  • Pazienti con Malattia di Graves non trattata.
  • Pazienti con gozzo multinodulare ed autonomia funzionale tiroidea, specialmente se anziani e/o residenti in aree con carenza di iodio nella dieta.

Pazienti non a rischio

Pazienti con funzionalità tiroidea nella norma.

Raccomandazioni

  • Mezzi di contrasto a base di iodio non dovrebbero essere somministrati a pazienti con ipertiroidismo clinicamente manifesto.
  • In pazienti sospetti di essere a rischio per tireotossicosi, può essere utile il dosaggio del TSH.
  • In pazienti selezionati, ad alto rischio, un trattamento profilattico potrebbe essere somministrato dall'endocrinologo.
  • Pazienti ad alto rischio dovrebbero essere strettamente monitorati dall'endocrinologo dopo la somministrazione del mezzo di contrasto a base di iodio.
  • Mezzi di contrasto endovenosi colangiografici non dovrebbero essere somministrati a pazienti a rischio.

 

A.3.2. Fibrosi Sistemica Nefrogenica

 

Una diagnosi di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) dovrebbe esser fatta solo se sono rispettati i criteri clinici e istopatologici del YALE NSF Registry (J Am Acad Dermatol 2011; 65: 1095-1106). Il rapporto causale tra fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) e mezzi di contrasto a base di gadolinio è stato risonosciuto nel 2006.

CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA NSF

Esordio

  • Dal giorno di somministrazione fino a 2-3 mesi dopo.
  • A volte anni dopo la somministrazione.

Quadro iniziale

  • Dolore, prurito, tumefazione, eritema.
  • Generalmente a partenza dagli arti inferiori.

Alterazioni tardive

  • Ispessimento fibrotico di cute e tessuto sottocutaneo.
  • Fibrosi degli organi interni, es. muscoli, diaframma, cuore, fegato, polmoni.

Esito

  • Contratture degli arti.
  • Cachessia.
  • Morte, in una frazione di pazienti.

PAZIENTI

 

Ad alto rischio

  • Pazienti con malattia renale cronica (CKD) di grado 4 e 5 (GFR <30 ml/min).
  • Pazienti dializzati.
  • Pazienti con insufficienza renale acuta.

A basso rischio

  • Pazienti con CKD di grado 3 (GFR 30-59 ml/min).

Non a rischio di NSF

  • Pazienti con GFR stabilmente >60 ml/min).

Misurazione della funzionalità renale

Vedi B.1.

MEZZI DI CONTRASTO

Classificazione di rischio (basata su dati di laboratorio) e raccomandazioni

Rischio maggiore di NSF

 

  • Mezzi di contrasto

Gadodiamide (Omniscan®)

Ligando: chelato lineare non ionico (DTPA-BMA)

Gadopentato dimeglumina (Magnevist® e prodotti generici)

Ligando: chelato lineare ionico (DTPA)

Gadoversetamide (Optimark®)

Ligando: chelato lineare non ionico (DTPA-BMEA)

 

  • Raccomandazioni

Questi mezzi di contrasto sono CONTROINDICATI  in

  • pazienti con CKD di grado 4 e 5 (GFR <30 ml/min), inclusi i pazienti in dialisi
  • insufficienza renale acuta
  • donne in gravidanza
  • neonati

 

Questi mezzi di contrasto dovrebbero essere usati con CAUTELA in pazienti con CKD di grado 3 (GFR 30-60 ml/min) e in bambini al di sotto di 1 anno. Dovrebbero trascorrere almeno 7 giorni tra due somministrazioni.

Donne in allattamento: interruzione dell'allattamento al seno per 24 ore e scarto del latte.

Il dosaggio della creatinina sierica (eGFR) e la valutazione clinica del paziente prima della somministrazione sono obbligatori.

Questi mezzi di contrasto non dovrebbero essere mai somministrati in nessun paziente a dosi maggiori di 0.1 mmol/kg per esame.

I mezzi di contrasto ad alto rischio dovrebbero essere conservati separatamente da quelli a rischio intermedio e basso per evitare l'uso per errore di un agente ad alto rischio in un paziente con funzionalità renale ridotta.

Rischio intermedio e minore di NSF

 

  • Mezzi di contrasto
  • Rischio intermedio di NSF

Gadobenato dimeglumina (Multihance®)

Ligando: chelato lineare ionico (BOPTA)

Caratteristiche specifiche: è un mezzo di contrasto sia extracellulare sia epatospecifico con un legame all'albumina per il 2-3%. Nell'uomo circa il 4% è escreto attraverso il fegato.

Gadofosveset trisodico (Vasovist®, Ablavar®)   

Ligando: chelato lineare ionico (DTPA-DPCP)

Caratteristiche specifiche: è un agente "blood pool", con affinità per l'albumina (>90%). Il 5% è eliminato attraverso la bile. L'emivita plasmatica è 12 volte più lunga di ogni altro mezzo di contrasto a base di gadolinio (18 ore rispetto ad 1 ora e mezza, rispettivamente).

Acido gadoxetico disodico (Primovist®, Eovist®)

Ligando: chelato lineare ionico (EOB-DTPA)

Caratteristiche specifiche: mezzo di contrasto organospecifico a base di gadolinio, con il 10% di legame proteico e il 50% di escrezione da parte degli epatociti.

 

  • Rischio minore di NSF

Gadobutrolo (Gadovist®, Gadavist®)

Ligando: chelato ciclico non ionico (BT-DO3A)

Gadoterato di Meglumina (Dotarem®, Magnescope®)

Ligando: chelato ciclico ionico (DOTA)

Gadoteridolo (Prohance®)

Ligando: chelato ciclico non ionico (HP-DO3A)

 

  • Raccomandazioni

Questi mezzi di contrasto dovrebbero essere usati con CAUTELA in pazienti con CKD di grado 4 e 5 (GFR <30 ml/min). Dovrebbero trascorrere almeno  7 giorni tra due iniezioni.

Donne in gravidanza: possono essere usati per fornire informazioni diagnostiche essenziali.

Donne in allattamento: scartare il latte nelle 24 ore dopo la somministrazione del mezzo di contrasto non è considerato necessario, ma la paziente può discutere con il medico se desidera farlo.

Una valutazione laboratoristica della funzionalità renale (eGFR)  non è obbligatoria.

Pazienti con NSF

 

Dovrebbero essere somministrati mezzi di contrasto a base di gadoliniio solo se l'indicazione è vitale e dovrebbero essere usati solo mezzi di contrasto a rischio intermedio o basso.

Raccomandazioni per tutti i pazienti

Non negare mai ad un paziente un esame RM con mezzo di contrasto che abbia una corretta indicazione clinica.

Utilizzare, in tutti i pazienti, il minor quantitativo di m.d.c. necessario per un efficace risultato diagnostico.

Segnalare sempre nel referto il nome e la dose del mezzo di contrasto usato.

Casi confusi: se sono stati somministrati due differenti mezzi di contrasto a base di gadolinio è impossibile determinare con certezza quale agente possa aver provocato lo sviluppo della NSF, e la situazione viene descritta come "confusa". 

Casi non confusi: al paziente non è mai stato somministrato più di un mezzo di contrasto.

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